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INTERVISTA - Tumore colon retto: "Prevenire la resistenza metastatica è la sfida della ricerca"

Oltre a delineare gli aspetti medici della neoplasia, il professor Ciardiello sottolinea l'importanza di sviluppare nuove soluzioni che agiscano sull'ostilità di questo cancro. "Aver scoperto che il KRAS è il gene 'mutato' - dice - è stato il primo passo"

» Patologie Francesca Nanni - 30/07/2012

"Una delle sfide più importanti della ricerca clinica moderna, per i nuovi e potenti farmaci a bersaglio molecolare, è sicuramente individuare in maniera personalizzata i pazienti da trattare, ma soprattutto cercare di utilizzare al meglio le cure per prevenire il non-funzionamento e, di conseguenza, anche la resistenza del cancro. Aver scoperto che il KRAS è il gene mutato nel tumore del colon retto è stato il primo passo". Così il professor Fortunato Ciardiello, professore ordinario di Oncologia Medica della Seconda Università di Napoli, che in questa intervista parla di uno dei tumori più frequenti negli adulti, il cui trattamento terapeutico, negli ultimi anni, è migliorato in modo significativo. Un risultato che ha portato al progressivo aumento anche della sopravvivenza media dei soggetti nei quali esso viene diagnosticato. Per cercare approfondire l'argomento, e capire quali sono i diversi protocolli di trattamento che vengono stabiliti in base alla fase della malattia - iniziale o metastatica - NanniMagazine.it ha parlato a lungo con il professor Ciardiello:

Professore, che cos'è il tumore del colon retto e come si manifesta?
"Il tumore del colon retto è una delle neoplasie più frequenti nell'adulto. Insieme al tumore della mammella, della prostata e del polmone, rappresenta uno dei quattro cancri più frequenti per incidenza nella popolazione italiana di circa 40-45mila nuovi casi l'anno. In una piccola percentuale del 5-10 per cento, si tratta di un tumore ereditario, che si manifesta sottoforma di 'poliposi adenomatosa familiare del colon'[1]. Oggi, è spesso possibile individuare le famiglie, ed intervenire nei figli, già fin da piccoli per poter effettuare una diagnosi ". 

Di quale fascia d’età stiamo parlando esattamente?
"Tenga presente che l'incidenza nella popolazione generale di questo tumore senza ereditarietà è intorno ai 65 anni, pazienti che hanno una familiarità con questa neoplasia, manifestano invece il cancro al colon già prima dei 40 anni, spesso già a 20-25 anni".

E nella popolazione generale, invece, come si manifesta il tumore al colon?
"Qui l'incidenza aumenta all'aumentare dell'età, con il tempo aumenta il rischio di esposizione a sostanze che favoriscono lo sviluppo del cancro. In particolare, oltre all'obesità, il fumo e l'alcol, la dieta gioca un ruolo determinante. Quella mediterranea, ad esempio, è ricca di elementi protettivi quali verdura, frutta, legumi, poca carne rossa, ed è questa la prevenzione migliore che agisce sulle concause che favoriscono l'insorgenza del tumore".

La dieta, però, non è l’unica prevenzione per questo genere di tumore:
"La prevenzione primaria, cioè la rimozione delle cause della malattia, è l'abolizione del fumo, dell'alcol, una dieta controllata ed equilibrata unita ad un esercizio fisico adeguato. L'altra prevenzione, invece, quella cioè di individuare un tumore in fase iniziale in modo da guarirlo con un intervento chirurgico, prevede la 'pancolonscopia', quindi la colonscopia[2] di tutto l'intestino che va effettuato raggiunti i 50 anni".

Da questo punto di vista qual è, secondo lei, il grado di conoscenza e di consapevolezza delle persone rispetto al tumore e, di conseguenza, all’attività prevenzione?
"Allora, mentre negli ultimi venti anni c'è stata una consapevolezza importante ad esempio verso il tumore della mammella, per motivi legati alla salute e della donna, diversamente il cancro al colon retto ha avuto meno visibilità mediatica, in parte perché è una patologia che provoca ancora un certo imbarazzo, poiché riguarda l'intestino, in parte perché i sintomi sono aspecifici per lungo tempo, e questa latenza allontana il momento della diagnosi. In generale, la consapevolezza verso il cancro del colon retto è meno sentita rispetto ad altri tumori".

Professore, terapia si applica una volta diagnosticato il tumore del colon retto quale ?
"La terapia si divide in due gruppi, quella per la malattia iniziale operabile, e quella per la malattia già in fase metastatica. Nel primo caso, il chirurgo asporta la porzione di grosso intestino contenente il tumore, applicando poi una canalizzazione interna dell'intestino stesso. Questo modus operandi non solo è più conservativo, ma ha permesso di ridurre gli interventi di stomia, che prevedevano la costruzione dell'ano artificiale e quindi la sacca. In seguito all’esame istologico, dopo l'intervento alcuni pazienti dovranno seguire una terapia precauzionale 'adiuvante', che consiste in una chemioterapia per sei mesi, che riduca le micro metastasi a distanza".

E come si interviene, invece, nel caso di un tumore al colon già in fase metastatica?
"In questo caso ci sono due situazioni da gestire: la prima, è la limitazione delle metastasi al fegato, che suggerisce possibilità in più di guarigione, perché asportabili dal chirurgo insieme a parti del fegato malato, la parte sana dell'organo che rimane, si rigenera, e ricostruisce un fegato normale. Metà dei pazienti cui è stato praticato questo intervento, addirittura guarisce. Purtroppo, però, nella maggioranza dei casi, il chirurgo non può asportare queste masse perché molto estese e ciò significherebbe eliminare quasi tutto il fegato. Si applica quindi la terapia chiamata 'neo antiadiuvante', in cui si prova prima con i farmaci, se le masse si riducono ad una dimensione operabile dal chirurgo, vengono asportate, liberando il fegato".

Qual è, invece, la seconda situazione dopo la limitazione delle metastasi al fegato di cui abbiamo appena parlato?
"È quella in cui le metastasi hanno raggiunto più organi e per questo il paziente non può essere operato. In questo caso il ruolo fondamentale lo svolge la terapia medica".

E come si inseriscono la terapia farmacologica e il test KRAS in tutto questo?
"Allora, gli studi scientifici hanno evidenziato che i tumori del colon retto sono eterogenei e, in alcuni casi, dipendono dall'attivazione di specifici recettori per fattori di crescita, una sorta di interruttori che dicono alla cellula tumorale di proliferare e crescere. Uno di questi si chiama 'recettore del fattore di crescita epidermico' - in inglese 'Epidermal growth factor receptor' EGFR -. Di conseguenza il cetuximab[3] è il farmaco che ha come bersaglio proprio il recettore EGFR, è un anticorpo monoclonale che si lega al fattore di crescita epidermico e, invece di attivarlo, lo spegne, portando alla morte le cellule tumorali che nella loro proliferazione dipendono dall'EGFR. Per potenziarne l'effetto, inoltre, si usa in associazione con la chemioterapia".

E questo trattamento va bene per tutti i pazienti?
"Non per tutti, proprio perché, come detto prima, i tumori del colon retto sono eterogenei, quindi la terapia funziona solo in pazienti che possono rispondere bene. Deve sapere che quando un gene particolare chiamato KRAS, che in realtà codifica una proteina attivata dal recettore del fattore di crescita epidermico, è 'mutato', la proteina continua a funzionare, anche se si spegne il recettore con il cetuximab. Quindi la terapia funziona solo nei pazienti il cui gene KRAS è normale o 'wild type', che sono poi circa il 60 per cento di quelli con tumore del colon retto".

Come si arriva a stabilire qual è la terapia migliore per i pazienti con tumore metastatico?
"Attraverso un test genetico, il test KRAS in cui si estrae il DNA delle cellule tumorali dal campione del paziente, che permette di capire se il gene presenta o meno mutazioni. Se così fosse il KRAS è mutato, e dunque a quei pazienti non potrà essere somministrato il trattamento con farmaci anti EGFR, bensì altri tipi di terapie mediche, a bersaglio molecolare".

Quali sono i costi del test KRAS?
"Guardi, il test in sé costa relativamente poco, circa 200 euro, ma ultimamente i valori sono scesi ancora. Il costo effettivo è quello del lavoro, quindi il laboratorio organizzato, i tecnici per le analisi e il materiale. D'altra parte, però, l'esecuzione di questo esame, che ci permette di individuare quali pazienti risponderanno alla terapia e quali no, ha un valore importantissimo, perché previene altre spese maggiori derivanti dalla spesa di eventuali altri farmaci e di tossicità inutile per i pazienti".

Oltre al cetuximab, nel tumore del colon retto quali altri farmaci a bersaglio molecolare anti EGFR vengono utilizzati?
"In genere si utilizza anche il Panitumumab che in Italia e in Europa è registrato per una fase più avanzata del tumore. È simile al cetuximab, anche se le indicazioni affini al trattamento nella fase metastatica, si attendono entro il prossimo anno. Si stanno sviluppando, poi, anche dei farmaci che potenziano il cetuximab: dopo un certo periodo di trattamento, infatti, potrebbe capitare che il tumore sviluppi una resistenza al farmaco. Si sta pensando, quindi, anche a soluzioni terapeutiche che vadano ad agire solo sul KRAS mutato. Una delle sfide più importanti della ricerca clinica moderna, per i nuovi e potenti farmaci a bersaglio molecolare, infatti, è sicuramente individuare in maniera personalizzata i pazienti da trattare, ma soprattutto cercare di utilizzare al meglio le cure per prevenire il non-funzionamento e, di conseguenza, anche la resistenza del cancro. E tutta questa ricerca, va detto, avviene tanto nel caso del tumore del colon retto, così come per altri cancri e farmaci ad essi legati".

Quali sono gli effetti collaterali del cetuximab?
"Innanzitutto tutti i farmaci oncologici hanno degli effetti collaterali. Le terapie che bloccano il fattore di crescita nel tumore del colon retto, non hanno le classiche controindicazioni della chemioterapia, come nausea, vomito, perdita di capelli, ma andando ad inibire un recettore presente normalmente nelle cellule della nostra cute, inducono un effetto cutaneo 'simil acne', ovvero una reazione infiammatoria della pelle. Qui va sottolineato, però, che studi specifici hanno dimostrato come tutti i farmaci anti EGFR che inducono un rush cutaneo importante, evidenziano in genere i pazienti che rispondono meglio al  trattamento".

E c'è un modo per ridurre la tossicità cutanea senza interferire con l'azione del farmaco?
"Ormai esistono protocolli importanti che riguardano la comunicazione medico-paziente, in cui viene spiegato ai malati come utilizzare una serie di pomate prima del trattamento, proprio per prevenire l'insorgenza del rush cutaneo acuto, e permettere una buona tolleranza della cura. Nel caso del cetuximab, ad esempio, insieme al farmaco viene distribuita, gratuitamente, una pomata a base di vitamina K, che interferisce a livello cutaneo, bloccando in maniera significativa la tossicità senza alcun effetto sulla terapia".

MATERIALI
Tumore del colon retto nella fase metastatica 
La resezione delle metastasi epatiche nel tumore metastatico del colon retto
I numeri del cancro in Italia 2011  

NOTE
[1] La 'poliposi adenomatosa familiare del colon' avviene per la per la trasmissione ereditaria di un gene chiamato APC, malato, in una trasmissione autosomica dominante, in cui è possibile riconoscere la persona malata in ogni generazione familiare. Molti membri della famiglia hanno un numero considerevole di questi tumori iniziali benigni detti 'polipi', o meglio 'adenomi', ed di questi, prima o poi diventa cancro perché sviluppa altre mutazioni, altre alterazioni (Spiegazione del professor Fortunato Ciardiello).

[2] L'esame della colonscopia è consigliata ad intervalli regolari di 5-6 anni come corretta attività di screening per tutti i soggetti a rischio ad esempio per coloro che hanno familiarità con i tumori del colon; o comunque dopo i 50 anni, quando dall’esame delle feci si rileva la presenza di sangue, anche in tracce minime.

[3] Il cetuximab è utilizzato anche nei casi di 
carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.