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INTERVISTA - Tumore colon retto: "I ritardi del test KRAS compromettono la terapia mirata"

Parlando dell'esame specifico per questa neoplasia, il professor Carmine Pinto evidenzia come in Italia "esistono realtà dove l'esecuzione del test presenta importanti ritardi" che impediscono, a volte, l'accesso alla cura

» Patologie Francesca Nanni - 26/07/2012

"Il tempo ottimale per la risposta al test KRAS non deve superare le due settimane. Ma in Italia, pur lavorando molto in rete per analizzare i campioni e per il controllo di qualità, esistono ancora realtà dove l'esecuzione di questo esame presenta importanti ritardi". È questo, secondo il professor Carmine Pinto, Responsabile Tumori Gastroenterici Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Universitaria di Bologna, Policlinico Sant'Orsola Malpighi, uno dei problemi principali legato al test KRAS, esame essenziale per stabilire una terapia mirata nei pazienti con tumore del colon retto[1].

Attualmente, infatti, i tempi di effettuazione del test e di consegna delle risposte, risultano eccessivamente lunghi, andando ben oltre quelli ottimali di due settimane, arrivando in alcune parti d'Italia, anche a 30 giorni. Un problema che compromette la possibilità di scegliere la terapia più adatta per il paziente, e del quale si è a lungo parlato anche in un apposito studio presentato al Congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago lo scorso maggio. Un'analisi dalla quale è emersa la necessità di anticipare il test KRAS al momento della diagnosi, per garantire una terapia personalizzata, non solo ai pazienti già in fase metastatica[2], ma anche a quelli con alto rischio di metastasi. Per questo, spiega l'oncologo, "è necessario creare un sistema che permetta, su tutto il territorio nazionale, di garantire da una parte il test in tempi ottimali e dall'altra l'accesso alle cure". Per cercare di approfondire l’argomento, NanniMagazine.it ha parlato a lungo proprio con il professor Carmine Pinto:

Professore, cos’è il test KRAS e in cosa consiste?
"È un test di biologia molecolare, che viene effettuato da un campione di tessuto tumorale (biopsia, pezzo operatorio), inviato in laboratorio per analizzare lo stato di mutazione del gene. Si tratta di una mutazione che si verifica precocemente nella storia naturale del tumore, già dal passaggio da adenoma a carcinoma. Pertanto i risultati del test effettuato sul campione prelevato dal  tumore primitvo, equivalgono a quelli effettuati sulla metastasi. In altre parole, in un paziente il test KRAS[3] può essere effettuato dal tumore primitivo o dalla metastasi con uguale significato clinico".



Quindi il test KRAS è una sorta di test che permette una terapia "personalizzata":
"Assolutamente sì, aiuta a selezionare quei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, che non presentano la mutazione di questo oncogene (cosiddetto KRAS wid type), e che quindi risultano sensibili  al trattamento con gli anticorpi monoclonali anti-EGFR, cetuximab e panitumumab. La percentuale dei pazienti che presentano queste mutazioni, evidenziate con i test di biologia molecolare, sono stabili in tutte le casistiche, con circa il 60 per cento dei pazienti con KRAS normale, o wild type[4], ed il  40 per cento con KRAS mutato[5]".

Qual è l'importanza di questo test nei pazienti con tumore del colon retto?
"È importante perché riusciamo a personalizzare il trattamento nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastastico. Nei pazienti con KRAS wild type, il trattamento con una chemioterapia standard a due farmaci (regimi FOLFIRI/FOLFOX), in combinazione con cetuximab, determina una percentuale di risposte obiettive, ossia di riduzione delle dimensioni del umore, in oltre un 55 per cento dei casi, con un aumento della possibilità anche di resecare metastasi epatiche ed un incremento della sopravvivenza".


[Meccanismo d'azione degli anticorpi monoclonali, un tipo di terapia mirata che agisce interferendo con quelle particolari molecole che sono necessarie alla crescita del tumore ed alla sua proliferazione. Essi possono essere più efficaci e più tollerabili degli altri trattamenti poiché attaccano specificamente le cellule tumorali, ma non le cellule sane. Fonte Merck Serono]

Come si è arrivati a capire che questo test poteva essere un valido aiuto nella scelta della terapia per il tumore del colon retto?
"Nell'oncologia moderna, e questo è stato un argomento trasversale per tutte le neoplasie durante il recente ASCO di Chicago lo scorso maggio, la ricerca è fortemente indirizzata allo sviluppo delle conoscenze di biologia molecolare per marker predittivi e dei farmaci 'mirati' correlati. La ricerca bio-molecolare e clinica sta producendo molto in quest'ambito, ed ha permesso di evidenziare il miglioramento dei risultati clinici di un trattamento con anti-EGFR nei pazienti con carcinoma del colon-retto KRAS wild type".

Quindi per migliorare il test bisogna individuare i laboratori adatti:
"Si, l’AIOM insieme alla SIAPEC-IAP e all’Associazione degli Antomo-Patologi Italiani, ha prodotto le raccomandazioni cliniche e metodologiche per l’esecuzione del test, ed ha validato i laboratori con un controllo di qualità nazionale. Oggi in Italia ci sono numerosi laboratori validati per questo esame, con buona copertura sul territorio nazionale e, laddove non si può fare, esiste una rete che permette di trasferire i campioni”.

Come si interviene, invece, in quei pazienti che non possono fare il trattamento con anticorpi anti-EGFR?
"Vengono trattati con la chemioterapia tradizionale e con un altro farmaco biologico, un anticorpo monoclonale ad attività anti-angiogenetica, il bevacizumab".

Parliamo un momento di attendibilità del test KRAS:
"Due anni fa in Italia AIOM e SIAPEC-IAP hanno condotto un controllo di qualità nazionale, al quale hanno aderito circa 60 centri, che effettuavano il test. Il controllo è stato  superato da quasi  tutti i laboratori. Quest’anno stiamo ripetendo il controllo di qualità, con l’adesione di circa 90 centri. Quindi quasi tutta l’Italia è coperta, anche perché il nostro paese ha un buon livello di strutture di biologia molecolare. Lei pensi che in Europa siamo gli unici, insieme ai tedeschi, ad aver effettuato dei controlli di qualità, proprio su questo test specifico".

Professore, lei prima ha menzionato il congresso ASCO di Chicago, dove lei ed altri suoi colleghi, avete presentato uno studio proprio sul test KRAS: può spiegarci meglio di cosa si tratta?
"Si tratta di uno studio di farmacoeconomia, realizzato insieme con il professor Lorenzo Mantovani dell'Università di Napoli, sulla valutazione dei tempi ottimali in cui il test KRAS deve essere fatto per una scelta terapeutica mirata ad una terapia personalizzata. È stato valutato che il tempo ottimale per la risposta di questa determinazione non debba superare le due settimane. L'Italia è un territorio grande e pur lavorando molto in rete per analizzare i campioni e per il controllo di qualità, esistono ancora realtà dove l’esecuzione del test presenta importanti ritardi".

Quindi uno dei problemi del test KRAS dal punto di vista gestionale sono i tempi?
"Sì. In alcune aree del nostro Paese esistono ancora problematiche importanti. La chirurgia dei tumori del colon-retto, per l'alta incidenza della patologia (circa 4mila nuovi casi/anno), viene praticata in quasi tutti gli ospedali.  Bisogna quindi avere quindi un sistema che permetta, su tutto il territorio nazionale, di garantire il test KRAS e l'accesso alle cure. E direi anche che stiamo seguendo la giusta direzione, per poter raggiungere questo obiettivo". 

MATERIALI
- Tumore del colon retto nella fase metastatica 
- La resezione delle metastasi epatiche nel tumore metastatico del colon retto
- I numeri del cancro in Italia 2011

NOTE
[1]
 Il tumore del colon retto, più comunemente conosciuto come tumore dell'intestino, è causato dalla proliferazione incontrollata delle cellule maligne della mucosa che rivestono questo organo. Si tratta di una neoplasia spesso diagnosticata in ritardo in un paziente su quattro, e questo dipende prevalentemente dalla scarsa consapevolezza dei rischi legati a questo tumore ed alla vaghezza dei sintomi. In questi casi la diagnosi avviene quando il tumore si è già diffuso ad altri organi, attraverso il flusso sanguigno e i linfonodi dell’intestino. È lo stadio avanzato, il tumore metastatico che generalmente attacca il fegato, dato lo stretto collegamento con il colon retto a livello di circolazione sanguigna. Da un punto di vista strettamente numerico, oltre il 90 per cento delle persone affette dal tumore al colon ha più di 50 anni, mentre tra il 2003 ed il 2004, il tumore al colon ha rappresentato il 13,4 per cento di tutti i nuovi casi tumore negli uomini ed il 13,8 per cento nelle donne. Di fatto, questa  neoplasia rappresenta la seconda causa di morte per tumore, sia tra gli uomini che tra le donne.

[2] Una fase difficile da trattare ed è associata a bassi tassi di sopravvivenza. Negli ultimi anni, però, sono state sviluppate numerose terapie mirate per il trattamento del tumore al colon retto, che colpiscono i geni difettosi o le proteine che, in alcuni tipi di cellule tumorali sono presenti in quantità anomala e che favoriscono lo sviluppo e la crescita del tumore. Gli 'anticorpi monoclonali', ad esempio, rappresentano un tipo di terapia mirata che agisce interferendo con quelle particolari molecole che necessarie alla crescita del tumore ed alla sua proliferazione. Gli anticorpi monoclonali possono essere, inoltre, più efficaci e più tollerabili degli altri trattamenti poiché attaccano specificamente le cellule tumorali, ma non le cellule sane. Inoltre, l'identificazione di specifiche molecole, dette anche 'biomarcatori', in alcuni tipi di tumori può essere predittiva, fornendo indicazioni su quali trattamenti mirati possono essere efficaci o no. Così i medici oncologi potranno selezionare il trattamento più appropriato per il paziente fin dall’inizio e, quindi, migliorare i risultati complessivi a lungo termine.

[3] Il gene KRAS è un nuovo biomarker usato nella selezione del trattamento migliore per i pazienti affetti da tumore al colon retto, che predice in quale misura un paziente stesso risponderà a determinati trattamenti. La forma che assumerà questo gene, aiuterà a determinare il trattamento da somministrare al paziente.

[4] Se la proteina KRAS è normale, o wild type, essa viene attivata soltanto quando riceve lo stimolo indotto dal recettore EGFR, e torna inattiva (si "spegne") quando lo stimolo cessa. La sopravvivenza e la proliferazione della cellula tumorale, quindi, dipende dallo stimolo  proveniente dal recettore EGFR e dal corretto funzionamento della proteina KRAS. Così, se si somministra un farmaco biologico anti-EGFR ad un paziente portatore di un gene e di una proteina KRAS normali, quest'ultima non verrà attivata e la capacità di sopravvivenza della cellula tumorale risulterà compromessa.

[5] Al contrario, se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente dall'EGFR. Nei tumori con KRAS mutato, quindi, la proteina KRAS risulterà insensibile ai farmaci anti-EGFR che saranno inefficaci ai fini della inibizione della proliferazione cellulare e della disseminazione della malattia.